十多年来，人工智能一直被寄望于大幅加速药物发现。但尽管投入了数十亿美元，真正进入临床的AI设计药物仍屈指可数。药物测试的漫长周期无法轻易压缩，而药物开发本身的难度也远超预期。在这一背景下，谷歌DeepMind的分拆公司Isomorphic Labs正试图走出一条更扎实的路径。

Isomorphic Labs建立在DeepMind获得诺贝尔奖的蛋白质结构预测工作之上。公司已与制药巨头诺华和礼来签署了重要的药物发现合作协议，并在近期完成了21亿美元的融资。今年2月，它发布了一份技术报告，详细介绍了其全新的Isomorphic药物设计引擎（IsoDDE），这是一个旨在系统预测蛋白质与药物分子相互作用的统一计算系统。

IsoDDE的核心能力包括三个方面：结构预测、口袋识别和结合亲和力预测。其中，“口袋”指的是蛋白质表面可供药物分子结合的区域，而寻找这些口袋正是药物设计的起点。Isomorphic Labs的机器学习团队负责人Adrian Stecuła在接受IEEE Spectrum采访时，重点解释了该系统如何突破此前模型的局限。

AlphaFold2和AlphaFold3虽然解决了蛋白质折叠问题，并能对蛋白质与其他生物分子的相互作用进行建模，但在面对全新、从未被观测过的结合口袋时，模型性能会随着口袋与训练集的距离增大而下降。Stecuła指出，药物发现恰恰需要追求全新的作用机制，往往要靶向那些从未被观测过的口袋，因此模型的泛化能力至关重要。IsoDDE正是针对这一需求设计，它不仅要预测配体与蛋白质的结合位置，还要预测结合方式、结合强度，以及配体与体内其他蛋白质的相互作用等一系列属性。

一个关键的验证案例涉及一种名为cereblon的蛋白质。cereblon是靶向蛋白降解通路中最重要的蛋白之一，部分药物利用它将致病蛋白标记为细胞降解的对象。今年1月，《自然》杂志发表了一篇论文，揭示了一个此前从未被观测到的cereblon表面“隐秘口袋”。所谓隐秘口袋，是指在蛋白质未结合配体时并不存在的空腔，只有在特定配体结合时才会打开，好比需要一把完美的钥匙才能开启的锁。

Isomorphic Labs团队用IsoDDE进行了两项测试：第一，仅凭蛋白质序列作为输入，模型能否找到这个隐秘口袋？结果它完美预测了该口袋的位置。第二，模型能否准确预测配体如何与蛋白质结合？结果显示，IsoDDE能够将正构配体和变构配体精确地放置在正确位置，完美再现了《自然》论文中的晶体结构。

这一验证意味着，IsoDDE不仅适用于已知靶点，更有潜力发现那些传统方法难以察觉的全新结合位点。Stecuła表示，许多疾病已有明确的关联蛋白，但这些蛋白往往缺乏易于成药的结合口袋或作用机制。IsoDDE正在让这些机制变得可见，从而扩大可成药的靶点范围。

更值得关注的是，IsoDDE的方法不仅适用于传统的小分子药物，还可以推广到抗体、分子胶、多肽等其他治疗模式。这意味着它可能对整个药物发现工具箱产生广泛影响，而不仅仅是小分子设计领域的突破。

从产业角度看，Isomorphic Labs的进展为AI制药行业提供了一个重要的参照点。过去几年，AI制药公司普遍面临管线推进缓慢、技术验证不足的质疑，而Isomorphic Labs背靠DeepMind的基础研究积累，加上与大型药企的实质性合作和巨额融资，使其在资本和技术两个层面都具备了较强的说服力。如果其AI系统能够持续发现隐藏靶点并加速先导化合物优化，将直接缩短从靶点发现到临床候选化合物的时间，进而重塑新药研发的成本结构和合作模式。

当然，从靶点发现到最终上市仍隔着漫长的临床前和临床试验阶段，AI的加速效应在这一后端环节依然有限。但Isomorphic Labs所展示的，是在药物发现最前端的靶点识别和分子设计环节，AI正从辅助工具向核心引擎转变。