十多年來，人工智能一直被寄望於大幅加速藥物發現。但儘管投入了數十億美元，真正進入臨床的AI設計藥物仍屈指可數。藥物測試的漫長週期無法輕易壓縮，而藥物開發本身的難度也遠超預期。在這一背景下，谷歌DeepMind的分拆公司Isomorphic Labs正試圖走出一條更紮實的路徑。

Isomorphic Labs建立在DeepMind獲得諾貝爾獎的蛋白質結構預測工作之上。公司已與製藥巨頭諾華和禮來簽署了重要的藥物發現合作協議，並在近期完成了21億美元的融資。今年2月，它發佈了一份技術報告，詳細介紹了其全新的Isomorphic藥物設計引擎（IsoDDE），這是一個旨在系統預測蛋白質與藥物分子相互作用的統一計算系統。

IsoDDE的核心能力包括三個方面：結構預測、口袋識別和結合親和力預測。其中，“口袋”指的是蛋白質表面可供藥物分子結合的區域，而尋找這些口袋正是藥物設計的起點。Isomorphic Labs的機器學習團隊負責人Adrian Stecuła在接受IEEE Spectrum採訪時，重點解釋了該系統如何突破此前模型的侷限。

AlphaFold2和AlphaFold3雖然解決了蛋白質摺疊問題，並能對蛋白質與其他生物分子的相互作用進行建模，但在面對全新、從未被觀測過的結合口袋時，模型性能會隨著口袋與訓練集的距離增大而下降。Stecuła指出，藥物發現恰恰需要追求全新的作用機制，往往要靶向那些從未被觀測過的口袋，因此模型的泛化能力至關重要。IsoDDE正是針對這一需求設計，它不僅要預測配體與蛋白質的結合位置，還要預測結合方式、結合強度，以及配體與體內其他蛋白質的相互作用等一系列屬性。

一個關鍵的驗證案例涉及一種名為cereblon的蛋白質。cereblon是靶向蛋白降解通路中最重要的蛋白之一，部分藥物利用它將致病蛋白標記為細胞降解的對象。今年1月，《自然》雜誌發表了一篇論文，揭示了一個此前從未被觀測到的cereblon表面“隱秘口袋”。所謂隱秘口袋，是指在蛋白質未結合配體時並不存在的空腔，只有在特定配體結合時才會打開，好比需要一把完美的鑰匙才能開啟的鎖。

Isomorphic Labs團隊用IsoDDE進行了兩項測試：第一，僅憑蛋白質序列作為輸入，模型能否找到這個隱秘口袋？結果它完美預測了該口袋的位置。第二，模型能否準確預測配體如何與蛋白質結合？結果顯示，IsoDDE能夠將正構配體和變構配體精確地放置在正確位置，完美再現了《自然》論文中的晶體結構。

這一驗證意味著，IsoDDE不僅適用於已知靶點，更有潛力發現那些傳統方法難以察覺的全新結合位點。Stecuła表示，許多疾病已有明確的關聯蛋白，但這些蛋白往往缺乏易於成藥的結合口袋或作用機制。IsoDDE正在讓這些機制變得可見，從而擴大可成藥的靶點範圍。

更值得關注的是，IsoDDE的方法不僅適用於傳統的小分子藥物，還可以推廣到抗體、分子膠、多肽等其他治療模式。這意味著它可能對整個藥物發現工具箱產生廣泛影響，而不僅僅是小分子設計領域的突破。

從產業角度看，Isomorphic Labs的進展為AI製藥行業提供了一個重要的參照點。過去幾年，AI製藥公司普遍面臨管線推進緩慢、技術驗證不足的質疑，而Isomorphic Labs背靠DeepMind的基礎研究積累，加上與大型藥企的實質性合作和鉅額融資，使其在資本和技術兩個層面都具備了較強的說服力。如果其AI系統能夠持續發現隱藏靶點並加速先導化合物優化，將直接縮短從靶點發現到臨床候選化合物的時間，進而重塑新藥研發的成本結構和合作模式。

當然，從靶點發現到最終上市仍隔著漫長的臨床前和臨床試驗階段，AI的加速效應在這一後端環節依然有限。但Isomorphic Labs所展示的，是在藥物發現最前端的靶點識別和分子設計環節，AI正從輔助工具向核心引擎轉變。